加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心
William Lowry和Carlos Galván的研究可能最终导致直接针对皮肤肿瘤的局部治疗。
关键的外卖
- 加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，鳞状细胞皮肤癌与我有关代谢的灵活性，使他们能够转换营养来源，抵抗针对单一me的治疗tabolic途径。
- 这项研究强调了同时针对多种me的联合疗法的潜力代谢途径更有效地对抗皮肤癌和其他与我相似的癌症tabolic概要文件。
- 这一发现可能最终导致一种直接针对皮肤肿瘤的局部治疗，为全身治疗提供一种潜在的更安全、更有效的替代方案。
加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们已经确定了鳞状细胞皮肤癌抵抗治疗的关键代谢机制，为如何潜在地阻止癌症生长提供了新的见解。
他们的研究结果发表在《科学进展》杂志上，强调了同时针对多种代谢途径的联合疗法的必要性。这种方法不仅可以为皮肤表面细胞形成的鳞状细胞皮肤癌带来更有效的治疗方法，还可以为无数其他具有相似代谢特征的癌症带来更有效的治疗方法。
这项研究由加州大学洛杉矶分校分子、细胞和发育生物学教授、资深作者威廉·洛瑞（William Lowry）领导。
2019年，Lowry和他的同事推翻了被称为Warburg效应的癌症代谢理论的基本原则，该理论认为癌细胞主要依赖葡萄糖提供能量。相反，他们发现鳞状细胞皮肤癌细胞的代谢是灵活的：当葡萄糖不可用时，它们可以从氨基酸谷氨酰胺中获取能量。
“我们的数据表明，以前针对癌症代谢的临床努力失败的原因是他们一次只关注一种途径，”洛瑞说，他是加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心教育和技术转移的副主任。“在一个活的有机体中，肿瘤可以利用多种营养物质来促进其生长，这使得单一途径的干预措施不足。”
在这项研究的基础上，洛瑞实验室的研究生、这项新研究的第一作者卡洛斯Galván一直在研究这种代谢灵活性的程度，以及是否可以减少这种灵活性。通过小鼠模型，他从基因上阻断了谷氨酰胺在毛囊干细胞（一种已知的鳞状细胞皮肤癌的起源细胞类型）中为细胞提供燃料的途径，并观察了它对肿瘤形成和生长的影响。与之前的实验一样，肿瘤只是转向了另一种营养来源。
“这有点像打地鼠，”Galván说，他也是加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心培训计划的一部分。“当你阻断一条代谢途径时，癌细胞就会足够灵活，找到另一种营养物质来促进它们的生长。”
接下来，研究人员尝试了他们所谓的“双锤”方法：通过删除允许摄取各自酶的递质，从基因上阻断葡萄糖和谷氨酰胺代谢的途径。在小鼠模型中，这种双重目标策略足以阻止癌症的生长。
Galván还试图确定当一条营养途径被阻断时，使癌细胞重新连接其代谢程序以继续生长的机制。有趣的是，他发现代谢灵活性并不是像最初怀疑的那样由转录反应驱动的，而是由转运蛋白在细胞膜上的快速再分配驱动的，这使得细胞能够吸收替代的营养物质。
研究小组正致力于通过使用药理学抑制剂来靶向参与这些代谢过程的特定酶来复制他们的遗传发现。为了将这种治疗策略带给患者，该团队专注于识别和测试正确的药物组合，以达到与基因操作观察到的相同效果。
更复杂的是，研究人员对最终开发一种可以直接应用于皮肤的局部治疗方法感兴趣。这种方法具有独特的优势：针对肿瘤部位，潜在地减少口服治疗常见的副作用。
“治疗皮肤癌的一个优势是肿瘤的可及性，”Galván说。“使用凝胶或乳液进行局部治疗可能比全身治疗更有效、更安全。但我们仍然面临挑战，比如确保药物能够穿透皮肤屏障，并长期保持效力。”
由于其他各种癌症也使用葡萄糖和谷氨酰胺来促进其生长，因此该研究的意义超出了鳞状细胞皮肤癌。研究人员目前正致力于将这一策略应用于其他癌症，如黑色素瘤。
研究人员还在探索使代谢灵活性成为可能的蛋白质和转录后调控。
洛瑞说：“如果我们能弄清楚癌细胞是如何感知和应对代谢压力的，我们就有可能瞄准潜在的机制，并在寻求灵活性的过程中击败它们。”洛瑞也是加州大学洛杉矶分校健康约翰逊综合癌症中心（UCLA Health Jonsson Comprehensive cancer Center）教育、培训和指导的联合主任。“这可能是仅仅从药物上阻断转运蛋白的另一种选择。”
提到的实验药物用于临床前试验，尚未被食品和药物管理局批准用于人体。
其他加州大学洛杉矶分校的作者包括Aimee Flores， Victoria Cerrillos, Itzetl Avila， Conor Murphy和Wilson Zheng。
这项研究得到了国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所以及国家癌症研究所的支持。
Galván得到了国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所皮肤病科学家培训计划、加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学中心、Broad干细胞研究培训计划和干细胞研究玫瑰山基金会研究生奖学金的支持。
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